De biochemie van angst integraal bezien

13 Feb, 2020

Door: Els Cornelis

Serotonine- en melatoninedeficiëntie lijkt de gevoeligheid voor angst te verhogen. Sommige metabolieten van de serotoninevoorloper tryptofaan fungeren als NMDA-agonisten of -antagonisten. NMDA is een eiwit dat het stress-systeem in het zenuwstelsel activeert. Tryptofaan kan, onder langdurige stress en ontsteking, omgezet worden in kynurenine in plaats van serotonine: de tryptofaanshunt. Dan ligt de weg open naar dominantie van NMDA-agonisten, en dus ook naar angststoornissen.

Het is interessant om eens nader te kijken naar de factoren die aanzetten tot de tryptofaanshunt en hoe je de daaraan gekoppelde overmaat aan NMDA kunt moduleren. Deze inkijk brengt ons belangrijke inzichten die de weg openen naar nieuwe therapievormen om angststoornissen integraal te benaderen.
Het tryptofaanmetabolisme kent twee hoofdroutes: de methoxyindolroute enerzijds en de kynurenineroute anderzijds.¹ Van het beschikbare tryptofaan dat in het lichaam aanwezig is, wordt slechts 1 tot 10% gesynthetiseerd als de actieve voorloperstof van serotonine (5-hydroxytryptofaan) via de normale methoxyindolroute. Deze serotoninesynthese vindt grotendeels plaats in de enterochromaffine cellen van de darm en daarnaast in veel mindere mate in de hersenen via de bloed-hersenbarrière.²

Het overgrote deel van het beschikbare tryptofaan wordt gemetaboliseerd via de kynurenineroute en vormt bepaalde tryptofaankatabolieten. Het zijn deze katabolieten en tevens NMDA-agonisten die in belangrijke mate bijdragen aan het ontstaan van angst. Veel op deze route geproduceerde katabolieten zijn kynurenines, in de lever gemaakt uit tryptofaan door het enzym 2,3-dioxygenase (TDO).³ Maar kynurenines worden ook gemaakt uit een ander enzym: indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO). Zowel TDO enzymen als IDO enzymen synthetiseren dus kynurenines uit tryptofaan, zij het elk op een andere manier.

• TDO enzymen die kynurenine aanmaken bevinden zich in de lever. TDO’s worden meestal geactiveerd door tryptofaan zelf, maar het kan ook door glucocorticoïden zoals cortisol. Stressreductie is dus een belangrijke maatregel voor het terugdringen van een overactivatie van het TDO-enzym.
• IDO enzymen vormen eveneens kynurenine en worden voornamelijk verdeeld in hersenen, bloed, milt, nieren en longen. IDO enzymen worden teruggevonden in astrocyten, microglia, endotheelcellen en macrofagen. Ze worden overwegend geactiveerd door pro-inflammatoire cytokines die op hun beurt geïnduceerd zijn door stress of ontsteking. Terugdringen van chronische ontstekingen is hier cruciaal voor het remmen van het IDO-enzym.
• Natuurlijk IDO-remmers zijn bijvoorbeeld curcumine, berberine, resveratrol en quercetine.

1. Savitz J., Drevets W.C., Smith C.M., Victor T.A., Wurfel B.E., Bellgowan P.S., Bodurka J., Teague T.K., Dantzer R. Putative neuroprotective and neurotoxic kynurenine pathway metabolites are associated with hippocampal and amygdalar volumes in subjects with major depressive disorder. Neuropsychopharmacology. 2015;40(2):463–471.
2. Gál E.M., Sherman A.D. L-kynurenine: its synthesis and possible regulatory function in brain. Neurochem. Res. 1980;5(3):223–239.
3. Maes M., Leonard B.E., Myint A.M., Kubera M., Verkerk R. The new ‘5-HT’ hypothesis of depression: cell-mediated immune activation induces indoleamine 2,3-dioxygenase, which leads to lower plasma tryptophan and an increased synthesis of detrimental tryptophan catabolites (TRYCATs), both of which contribute to the onset of depression. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2011;35(3):702–721.
4. Salazar A., Gonzalez-Rivera B.L., Redus L., Parrott J.M., O’Connor J.C. Indoleamine 2,3-dioxygenase mediates anhedonia and anxiety-like behaviors caused by peripheral lipopolysaccharide immune challenge. Horm. Behav. 2012;62(3):202–209.
5. Barkus C., McHugh S.B., Sprengel R., Seeburg P.H., Rawlins J.N., Bannerman D.M. Hippocampal NMDA receptors and anxiety: at the interface between cognition and emotion. Eur. J. Pharmacol. 2010;626(1):49–56.
6. Wichers M.C., Koek G.H., Robaeys G., Verkerk R., Scharpé S., Maes M. IDO and interferon-alpha-induced depressive symptoms: a shift in hypothesis from tryptophan depletion to neurotoxicity. Mol. Psychiatry. 2005;10(6):538–544.
7. Papp M., Litwa E., Gruca P., Mocaër E. Anxiolytic-like activity of agomelatine and melatonin in three animal models of anxiety. Behav. Pharmacol. 2006;17(1):9–18.
8. Loiseau F., Le Bihan C., Hamon M., Thiébot M.H. Effects of melatonin and agomelatine in anxiety-related procedures in rats: interaction with diazepam. Eur. Neuropsychopharmacol. 2006;16(6):417–428.
9. Bouayed J., Rammal H., Soulimani R. Oxidative stress and anxiety: relationship and cellular pathways. Oxid. Med. Cell. Longev. 2009;2(2):63–67.
10. Ruixue Huang. Effect of Probiotics on Depression: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrients 2016, 8(8), 483.
11. Schmidt K. Prebiotic intake reduces the waking cortisol response and alters emotional bias in healthy volunteers. Psychopharmacology (Berl) 2015;232:1793–1801.